小說以一則神話開場：女媧補天時煉了三萬六千五百零一塊石頭，只有一塊沒被用上，被棄置在青埂峰下。這塊石頭有了靈性，因為不能補天而自怨自嘆。後來，一僧一道帶它到人間經歷一番，這就是故事的主角賈寶玉，出生時口中銜著一塊通靈寶玉。

書中另有一段前世因緣：赤霞宮的神瑛侍者，每天用甘露灌溉靈河岸邊的一株絳珠仙草。仙草修成女身後，發願下凡，用一生的眼淚來償還他的灌溉之恩。她就是林黛玉。這段「還淚」的宿命，為寶黛的愛情定下了悲劇的基調。

開頭還有甄士隱和賈雨村兩個人物，名字諧音「真事隱」與「假語存」，暗示這部小說是把真實的往事隱去，用虛構的故事保存下來。書中太虛幻境的對聯也說：「假作真時真亦假，無為有處有還無。」

故事的主要舞台是京城的賈府，分為寧國府和榮國府。賈家與史、王、薛三家，合稱「四大家族」，彼此聯姻，榮辱與共。

母親過世後，年幼的林黛玉來到外祖母賈母家中寄居。她聰慧敏感、才華洋溢，卻體弱多病、心思細膩，常因寄人籬下而暗自傷心。她和表哥賈寶玉一見如故，彷彿前世曾經相識。不久，另一位表姊薛寶釵也隨母親住進賈府。寶釵端莊穩重、博學多才、待人周到，深得長輩喜愛。

寶玉的姊姊元春入宮成為貴妃，賈府為了迎接她回家省親，大興土木，建造了富麗堂皇的大觀園。省親之後，元妃讓寶玉和眾姊妹搬進園中居住。大觀園成了一個與外界隔絕的青春樂園：姊妹們在這裡吟詩結社、賞花飲酒，過著詩意的生活。她們成立了海棠詩社，以花為題比賽作詩；豪爽的史湘雲醉臥在芍藥花叢中，成為書中最動人的畫面之一。

賈寶玉是全家的寶貝，卻厭惡讀書應考、追求功名，把那些熱衷仕途的人稱為「祿蠹」。他說：女兒是水做的骨肉，男人是泥做的骨肉，我見了女兒便清爽，見了男子便覺濁臭逼人。他真心尊重、憐惜身邊的女孩子，包括丫鬟。他的父親賈政對這個不求上進的兒子極為不滿，有一次聽信讒言，把寶玉打得皮開肉綻，黛玉哭腫了雙眼前來探望，寶釵也送來了傷藥，兩人不同的關心方式，正映照出她們不同的個性。

寶玉和黛玉心意相通，黛玉是唯一從不勸他讀書做官的人。但兩人性格都敏感，常常因為小事互相試探、鬧彆扭，又很快和好。黛玉葬花時吟出的〈葬花吟〉：「儂今葬花人笑痴，他年葬儂知是誰」，道盡了她對自身命運的哀傷。

寶釵則戴著一把金鎖，上面刻的字正好和寶玉的通靈寶玉相配，被稱為「金玉良緣」；而寶黛之間則是前世的「木石前盟」。在長輩眼中，懂事圓融的寶釵，才是寶二奶奶最合適的人選。

寶玉有一次在寧國府午睡，夢遊太虛幻境，看見了「薄命司」裡的冊子，上面用判詞和圖畫，預言了金陵十二位女子的命運，包括黛玉、寶釵、元春、探春、史湘雲、妙玉、迎春、惜春、王熙鳳、巧姐、李紈和秦可卿。他還聽了〈紅樓夢〉十二支曲。但寶玉當時看不懂這些預言，只覺得茫然。

這些判詞像一張命運的地圖，預示了書中女子們大多不幸的結局：有人早逝，有人遠嫁，有人出家，有人在家族敗落後流離失所。這也是讀者解讀後四十回是否忠於原意的重要依據。

賈府表面上繁華熱鬧，內裡卻早已入不敷出。管家的王熙鳳精明能幹、八面玲瓏，卻也心狠手辣，私下放高利貸、弄權謀利。秦可卿死後的盛大喪禮、元妃省親的鋪張，都在掏空這個家族。書中透過鄉下老婦劉姥姥三次進榮國府，從局外人的眼中，看見了賈府的奢華與後來的落魄。

後來大觀園中發生「抄檢大觀園」，象徵這個青春樂園開始崩壞。丫鬟晴雯因為生得美、個性剛烈，被冤枉趕出大觀園，病中含冤而死；寶玉為她寫下〈芙蓉女兒誄〉。姊妹們也一個個離開：迎春誤嫁暴虐的丈夫，探春遠嫁他鄉。

在通行的一百二十回本中，寶玉丟失了通靈寶玉，變得神智不清。賈母和王夫人等人決定讓寶玉娶寶釵「沖喜」，並用「掉包計」瞞著他，讓他以為自己要娶的是黛玉。

黛玉得知消息後，病情急劇惡化。她焚燒了自己的詩稿和寶玉送她的手帕，在寶玉和寶釵成親的同一天，含恨而終。寶玉知道真相後悲痛欲絕，曾到瀟湘館痛哭，卻再也見不到那個人了。

之後，賈府被抄家，家族急速衰落，昔日的繁華一去不返。寶玉雖然遵從家人的期望去參加科舉並且中舉，卻在考場之後失蹤，最後隨一僧一道出家而去，正呼應了開頭頑石下凡歷劫的神話。小說的結局，正如〈紅樓夢〉曲中所寫：「好一似食盡鳥投林，落了片白茫茫大地真乾淨。」

《紅樓夢》以一個大家族的興衰為背景，描寫了上至皇妃、下至丫鬟僕人的數百個人物，每一個都有鮮明的個性與語言。書中的飲食、服飾、建築、園林、醫藥、詩詞與節慶，呈現了清代貴族生活的全貌，被稱為一部「百科全書」。

它的核心主題，是真與假、有與無、繁華與幻滅：榮華富貴終將散去，青春與愛情也無法永遠留住，人生如同一場大夢。書中融合了佛家與道家的思想，也透過寶玉對女性的尊重，對當時的禮教與功名提出質疑。

由於前八十回與後四十回的落差，加上書中大量的隱喻與伏筆，兩百多年來吸引無數學者研究，形成了專門的「紅學」。它至今仍被改編成電視劇、電影、戲曲與舞台劇，是中文世界影響最深遠的小說之一。